Barah

Reseptor estrogen diekspresikan secara berlebihan dalam sekitar 70% kes barah payudara, dirujuk sebagai "positif ER", dan boleh ditunjukkan dalam tisu tersebut menggunakan imunohistokimia. Dua hipotesis telah dicadangkan untuk menjelaskan mengapa ini menyebabkan tumorigenesis, dan bukti yang ada menunjukkan bahawa kedua-dua mekanisme menyumbang:

• Pertama, pengikatan estrogen kepada ER merangsang percambahan sel mamari, dengan peningkatan yang terhasil dalam pembahagian sel dan replikasi DNA, yang membawa kepada mutasi.
• Kedua, metabolisme estrogen menghasilkan sisa genotoksik.

Hasil daripada kedua-dua proses adalah gangguan kitaran sel, apoptosis dan pembaikian DNA lalu meningkatkan peluang pembentukan tumor. ERα pastinya dikaitkan dengan tumor yang lebih berbeza, manakala bukti bahawa ERβ terlibat adalah dalam perdebatan. Versi gen ESR1 yang berbeza telah dikenal pasti (dengan polimorfisme nukleotida tunggal) dan dikaitkan dengan risiko yang berbeza untuk mendapat kanser payudara.[19]

Estrogen dan ER juga telah terlibat dalam barah payudara, ovari, kolon, prostat dan endometrium. Barah kolon lanjutan dikaitkan dengan kehilangan ERβ, ER utama dalam tisu kolon, dan kanser kolon dirawat dengan agonis khusus ERβ.[27]

Terapi endokrin untuk kanser payudara melibatkan pemodulat reseptor estrogen berpilih (SERM), seperti tamoksifen yang berkelakuan sebagai antagonis ER dalam tisu payudara, atau perencat aromatase, seperti anastrozola. Status ER digunakan untuk menentukan sensitiviti lesi kanser payudara kepada tamoksifen dan perencat aromatase.[28] Satu lagi SERM, raloksifena, telah digunakan sebagai kemoterapi pencegahan bagi wanita yang dinilai mempunyai risiko tinggi mendapat kanser payudara.[29] Satu lagi antiestrogen kemoterapi, ICI 182,780 (Faslodex), yang bertindak sebagai antagonis lengkap, juga menggalakkan penguaraian reseptor estrogen.

Walau bagaimanapun, rintangan de novo terhadap terapi endokrin menjejaskan keberkesanan penggunaan perencat berpersaingan seperti tamoksifen. Kekurangan hormon melalui penggunaan perencat aromatase juga menjadi sia-sia.[30] Penjujukan genom selari secara besar-besaran telah mendedahkan kehadiran biasa mutasi titik pada ESR1 yang merupakan pemacu untuk rintangan, dan menggalakkan konformasi agonis ERα tanpa ligan terikat. Aktiviti bebas estrogen konstitutif sedemikian didorong oleh mutasi tertentu seperti mutasi D538G atau Y537S/C/N dalam domain pengikat ligan ESR1, dan menggalakkan percambahan sel dan perkembangan tumor tanpa rangsangan hormon.[31]

Menopaus

Kesan metabolik estrogen dalam wanita menopaus telah dikaitkan dengan polimorfisme genetik ER-β.[32]

Penuaan

Kajian ke atas tikus betina telah menunjukkan bahawa reseptor alfa menurun dalam hipotalamus praoptik apabila mereka semakin tua. Tikus betina yang diberi diet kalori terhad semasa sebahagian besar hidup mereka mengekalkan tahap ERα yang lebih tinggi dalam hipotalamus praoptik berbanding tikus tanpa sekatan kalori.[8]

Obesiti

Demonstrasi dramatik tentang kepentingan estrogen dalam pengawalan pemendapan lemak datang daripada tikus transgenik yang direka bentuk secara genetik agar ketiadaan gen aromatase yang berfungsi. Tikus ini mempunyai tahap estrogen yang sangat rendah dan obes.[33] Obesiti juga diperhatikan pada tikus betina kekurangan estrogen yang tidak mempunyai reseptor hormon perangsang folikel.[34] Kesan estrogen rendah pada peningkatan obesiti telah dikaitkan dengan reseptor alfa.[35]

SERM untuk tujuan rawatan lain

SERM juga sedang dikaji dalam rawatan fibroid rahim[36] dan endometriosis.[37]

Sindrom ketidakpekaan estrogen

Sindrom ketidakpekaan estrogen (EIS) ialah keadaan interseks yang jarang berlaku dengan hanya lima kes yang dilaporkan, di mana reseptor estrogen tidak berfungsi. Fenotip menghasilkan maskulinisasi yang meluas. Tidak seperti sindrom ketidakpekaan androgen (AIS), EIS tidak menyebabkan pembalikan jantina fenotip. Ia sangat jarang berlaku dan merupakan analog kepada AIS, dan bentuk hiperplasia adrenal. Sebab mengapa AIS adalah perkara biasa dan EIS sangat jarang berlaku ialah XX AIS tidak mengakibatkan ketidaksuburan, dan oleh itu boleh diwarisi melalui ibu, manakala EIS sentiasa mengakibatkan ketidaksuburan tanpa mengira kariotip. Suap balas negatif antara sistem endokrin juga berlaku dalam EIS, di mana gonad menghasilkan tahap estrogen yang ketara lebih tinggi untuk individu dengan EIS (119–272 pg/mL XY dan 750-3,500 pg/mL XX, lihat tahap purata), tetapi tanpa kesan feminisasi.[38][39]